Chỉ định
Thuốc Keytruda được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:
- Ðiều trị ung thư da u ác tính.
- Ðiều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ.
- Ðiều trị ung thư hạch Hodgkin cổ điển.
- Ðiều trị ung thư bàng quang (ung thư biểu mô đường niệu).
- Ðiều trị ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ.
- Ðiều trị ung thư biểu mô tế bào thận.
- Ðiều trị ung thư ruột kết hoặc trực tràng được xác định là mất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) hoặc thiếu hệ thống sửa lỗi ghép cặp (dMMR).
- Ðiều trị ung thư biểu mô thực quản.
Dược lực học
Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng.
Cơ chế tác động
Keytruda là một kháng thể đơn dòng có nguồn gốc từ người, liên kết với thụ thể tế bào chết-1 (PD-1) được lập trình và ngăn chặn sự tương tác của nó với các phối tử PD-L1 và PD-L2. Thụ thể PD-1 là một chất điều hòa tiêu cực hoạt động của tế bào T đã được chứng minh là có liên quan đến việc kiểm soát các phản ứng miễn dịch của tế bào T. Keytruda tăng cường phản ứng của tế bào T, bao gồm cả phản ứng chống khối u, thông qua phong tỏa liên kết PD-1 với PD-L1 và PD-L2, được biểu hiện trong các tế bào trình diện kháng nguyên và có thể được biểu hiện bởi khối u hoặc các tế bào khác trong vi môi trường khối u.
Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn
Pembrolizumab liều 2 mg/kg 3 tuần một lần, 10 mg/kg 3 tuần một lần và 10 mg/kg mỗi 2 tuần được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng NSCLC hoặc ung thư hắc tố đã được điều trị trước đó. Dựa trên mô hình hóa và mô phỏng các mối quan hệ giữa liều lượng/phơi nhiễm đối với hiệu quả và độ an toàn đối với pembrolizumab, không có sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng về hiệu quả hoặc độ an toàn giữa các liều 200 mg mỗi 3 tuần, 2 mg/kg cân nặng mỗi 3 tuần và 400 mg 6 tuần một lần.
Dược động học
Dược động học của pembrolizumab đã được nghiên cứu trên 2.993 bệnh nhân bị ung thư hắc tố di căn hoặc không thể cắt bỏ, NSCLC hoặc ung thư biểu mô, những người đã nhận được liều trong khoảng từ 1 đến 10 mg/kg thể trọng sau mỗi 2 tuần, 2 đến 10 mg/kg thể trọng mỗi 3 tuần, hoặc 200 mg mỗi 3 tuần.
Sự hấp thu
Pembrolizumab được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch và do đó có tác dụng sinh học ngay lập tức và hoàn toàn.
Phân bố
Phù hợp với sự phân bố hạn chế ngoài mạch, thể tích phân phối của pembrolizumab ở trạng thái ổn định là nhỏ (~ 6,0 L; CV: 20%). Như mong đợi đối với một kháng thể, pembrolizumab không liên kết với protein huyết tương theo một cách cụ thể.
Chuyển hoá
Pembrolizumab bị dị hóa thông qua các con đường không đặc hiệu; sự trao đổi chất không đóng góp vào sự thanh thải của nó.
Tuyến tính/không tuyến tính
Sự hấp thu pembrolizumab được biểu thị bằng nồng độ đỉnh (Cmax) hoặc nồng độ diện tích dưới đường cong (AUC) tăng liều tương ứng trong phạm vi liều để có hiệu quả.
Nồng độ pembrolizumab ở trạng thái ổn định đạt được sau 16 tuần dùng thuốc lặp lại với phác đồ 3 tuần một lần và sự tích lũy toàn thân là 2,1 lần. Nồng độ đáy trung bình (Cmin) ở trạng thái ổn định là khoảng 22 mcg/ml với liều 2 mg/kg thể trọng sau mỗi 3 tuần và 29 mcg/ml với liều 200 mg 3 tuần một lần. Khoảng trung vị dưới đường cong thời gian nồng độ đạt trạng thái ổn định trong 3 tuần (AUC 0-3 tuần) là 794 mcg ngày/ml với liều 2 mg/kg thể trọng mỗi 3 tuần và 1,053 mcg ngày/ml với liều 200 mg 3 tuần một lần.
Sau khi dùng pembrolizumab 200 mg mỗi 3 tuần ở bệnh nhân cHL, Cmin trung bình quan sát được ở trạng thái ổn định cao hơn tới 40% so với ở các loại khối u khác được điều trị với cùng liều lượng; tuy nhiên, phạm vi nồng độ đáy tương tự nhau. Không có sự khác biệt đáng chú ý về Cmax trung bình giữa cHL và các loại khối u khác. Dựa trên dữ liệu an toàn sẵn có trong cHL và các loại khối u khác, những khác biệt này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Thải trừ
Pembrolizumab CL thấp hơn khoảng 23% (trung bình 195 ml/ngày [CV%: 40%]) sau khi đạt được sự thay đổi tối đa ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên (252 ml/ngày [CV%: 37%]); sự giảm CL theo thời gian này không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Giá trị trung bình (CV%) cho thời gian bán hủy cuối là 22 ngày (32%) ở trạng thái ổn định.